As quinases , também chamadas de quinases, são enzimas que modificam outras moléculas, particularmente proteínas, por meio da adição de grupos fosfato, ou seja, as quinases catalisam reações de fosforilação .

A primeira vez que uma quinase foi descrita foi em 1954, quando Gene Kennedy observou uma enzima hepática que catalisava a fosforilação da caseína.

A fosforilação geralmente resulta em mudanças funcionais no substrato ou molécula alvo, geralmente por ativação, embora em muitos casos a fosforilação também possa resultar em inibição funcional.

Este efeito de ativação e inibição por fosforilação é um dos principais mecanismos de transdução e regulação do sinal a nível celular .

Bioquímica e funções gerais das quinases

Reação de fosforilação básica

As quinases medeiam a translocação de fosfato na forma de grupos fosforil (PO 3 2- ) de uma molécula orgânica de alta energia, frequentemente trifosfato de adenosina (ATP), para um substrato orgânico específico para cada tipo de quinase.

A ligação fosfoanidrido que une o grupo fosforil ao resto da molécula é uma ligação com alto conteúdo de energia. As enzimas quinase ajudam a estabilizar a reação por meio de uma variedade de mecanismos.

Por um lado, as quinases orientam os grupos fosforil para seus locais ativos. Aqui, as quinases geralmente têm aminoácidos carregados positivamente que estabilizam a transição de grupos fosfato carregados negativamente por meio de interações eletrostáticas.

Algumas quinases também usam cofatores de metal para coordenar a transferência de grupos fosfato.

As quinases têm seu papel principal na transdução de sinal e na regulação de processos celulares complexos. A fosforilação de moléculas, especialmente proteínas, pode aumentar ou inibir sua atividade, portanto, por meio da fosforilação e desfosforilação, sua capacidade de interagir com outras moléculas pode ser modulada.

Diferentes quinases respondem de maneira diferente dependendo das condições e sinais extracelulares e, nesse sentido, as quinases fornecem um mecanismo para a regulação celular.

Vários tipos de câncer e doenças humanas são conhecidos nos quais foram detectadas mutações nas enzimas quinase. Estes incluem alguns tipos de leucemia e neuroblastomas, glioblastoma, ataxia espinocerebelar , algumas formas de agamaglobulinemia ligada ao X e muitos outros.

Cascatas de fosforilação

As cascatas de fosforilação, também chamadas de cascatas de quinase , são um mecanismo de transdução de sinal extracelular ( sinalização parácrina ) que envolve uma ativação em cascata de várias quinases.

De forma ampla e geral, uma cascata de fosforilação começa com a interação de uma substância externa ou sinal com um receptor de membrana . O receptor, em resposta, ativa uma quinase no domínio intracelular.

Essa primeira quinase fosforila seu substrato, que é outra quinase inativa. Esta segunda quinase fosforila e ativa outra quinase, e assim por diante, até a fosforilação do substrato final, de acordo com o qual uma função, resposta ou via metabólica da célula será ativada ou inibida.

Por exemplo, cascatas de fosforilação são a via ou sistema MAPK (proteína quinase ativada por mitógeno) e a via JAK-STAT (Janus Kinase – Transdutor de Sinal e Ativador de Transcrição).

Múltiplas vias de sinalização parácrina com cascata de quinase

Tipos de quinase

As quinases pertencem a uma família maior de enzimas conhecidas como fosfotransferases . Dentro das fosfotransferases também estão as fosforilases , outras enzimas que catalisam as reações de fosforilação, mas as quinases transferem grupos fosfato de moléculas orgânicas de alta energia, como ATP, enquanto as fosforilases transferem grupos fosfato inorgânico.

As enzimas que catalisam a reação oposta de remoção dos grupos fosfato são conhecidas como fosfatases .

As quinases podem ser encontradas em quase todas as formas de vida, desde bactérias a fungos, animais e plantas. Mais de 500 quinases diferentes foram identificadas apenas em humanos . Sua variedade e seu papel na sinalização celular os tornam um objeto de estudo muito interessante, incluindo seu uso como alvo farmacoterapêutico.

Embora o termo quinase seja freqüentemente usado para se referir a proteínas quinases , existem quinases que agem sobre lipídios, carboidratos e até mesmo nucleotídeos.

Proteína quinases

As proteínas quinases são quinases que atuam nas proteínas como substrato

As proteínas quinases são quinases que atuam sobre as proteínas . As proteínas quinases fosforilam resíduos de serina, treonina, tirosina ou histidina e podem causar uma alteração funcional na proteína de várias maneiras:

  • pode aumentar ou diminuir a atividade da proteína
  • pode estabilizar sua estrutura
  • pode marcar proteína para destruição
  • pode marcar a proteína para transporte para um compartimento específico da célula
  • pode permitir ou interromper a interação da proteína com outras moléculas
  • etc

As proteínas quinases são frequentemente nomeadas de acordo com o substrato sobre o qual atuam. Por exemplo, caseína quinases, guanilato quinases ou tirosina quinases, mas sua classificação pode seguir vários critérios.

Alguns exemplos de tipos de quinase:

  • Quinases dependentes de ciclina : conhecidas como CDKs, do inglês Cyclin Dependent Quinases , são um grupo muito grande de proteínas quinases que regulam o ciclo celular. Para serem ativos, eles devem primeiro se ligar a uma proteína ciclina.
  • Proteínas quinases ativadas por mitógenos: conhecidas como MAPKs, as proteínas quinases ativadas por mitógenos são quinases que respondem a fatores de crescimento extracelulares, como hormônio de crescimento, fator de crescimento epidérmico, insulina e outros mitógenos.
  • Proteína quinases A (PKA) : A atividade dessas quinases depende da concentração de cAMP, razão pela qual também são conhecidas como proteínas quinases dependentes de cAMP.
  • Proteína quinases B (PKB) : uma família muito importante de proteínas quinases em mamíferos. Envolvido na sobrevivência celular, sinalização de insulina, etc.
  • Proteína quinases C (PKC) : são ativadas pela via de transdução de sinal pela fosfolipase C.
  • Proteína quinase C tipo zeta ( PKCζ ou PKC Zeta) : acredita-se que possam ser responsáveis ​​pela memória, envolvida no aumento sináptico de longo prazo.
  • Proteína quinases G (PKG) : dependem da concentração de cGMP.
  • Proteína quinases R (PKR) : envolvida na detecção de estresse intracelular.

Outra classificação das proteínas quinases as separa em duas grandes famílias de acordo com a sequência de aminoácidos do domínio estrutural conhecido como ePK (proteína quinase eucariótica) : proteínas quinases convencionais e proteínas quinases atípicas.

Proteína quinases convencionais

  • AGCK – Inclui gtupuses PKA, PKC e PKG.
  • CaMK : inclui quinases reguladas por cálcio / calmodulina.
  • CMGC : quinases dependentes de ciclina.
  • CK1 : caseína quinase tipo 1.
  • RGC : receptores associados à guanilato ciclase.
  • STE : inclui MAPKs.
  • TK : tirosina quinases.
  • TKL : proteína tirosina quinases.

Proteína quinases atípicas

  • Alfa quinases
  • PIKK
  • PDHK
  • RIOK

Lipídio quinases

As quinases lipídicas catalisam a fosforilação de certos grupos funcionais lipídicos , como o fosfatidilinositol ou a esfingosina. As quinases lipídicas atuam sobre os lipídios da membrana, tanto na membrana citoplasmática quanto nas diferentes organelas, modificando sua reatividade e localização, que a célula também pode utilizar como mecanismo de transdução de sinal.

Por exemplo, a ação de PI3K catalisa a fosforilação de resíduos de fosfatidilinositol na membrana, passados ​​de PIP2 para PIP3 (bifosfato de fosfatidilinositol para trifosfato de fosfatidilinositol). O estado de fosforilação do fosfatidilinositol desempenha um papel muito importante na sinalização celular, por exemplo, a PI3K é ativada pelo receptor de insulina e em eventos de transporte celular, como endocitose e exocitose.

Carboidratos quinases

As quinases são essenciais na maioria das vias metabólicas dos carboidratos . Por exemplo, glucoquinase, fosfofrutocinase, fosfoglicerato quinase e piruvato quinase estão envolvidas na glicólise.

Outras quinases

As quinases atuam em muitas outras moléculas. Existem muitas quinases que atuam nos nucleotídeos, incluindo aquelas que fosforilam as fitas de DNA e RNA, ou aquelas que fosforilam a adenina para sintetizar ATP.

Outras quinases agem em moléculas menores, como riboflavina (vitamina B2), creatina ou timidina:

  • Riboflavina quinase ou flavoquinase : a fosforilação da riboflavina forma o FMN (flavina-mononucleotídeo), o precursor do FAD (flavina-adenina-dinucleotídeo). Ambos FMN e FAD são importantes cofatores e grupos protéticos de enzimas redox.
  • Creatina quinase (CK) : usa a fosfocreatina como reservatório para refosforilar o ADP e formar ATP à medida que é consumido nas células musculares.
  • Timidina quinase (TK) : nos mamíferos está presente em duas formas, TK1 e TK2, e são muito importantes na síntese de DNA e, portanto, na divisão celular. A ação do TK forma o monofosfato de timidina, uma etapa essencial na introdução da timidina nos nucleotídeos.